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中国阿尔茨海默氏症有共同风险基因

2019-02-19 11:42:25来源: 网易健康综合(?#26412;?
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分析提示相对于非风险变异携带者rs3792646风险变异携带者可能在20岁左右就出现大脑海马体积小与工作记忆能力弱的表现

阿尔茨海默氏症Alzheimers disease, AD俗?#35780;?#24180;痴呆是全人类正在共同面对的一个难题根据2018年国际阿尔茨海默病协会发布的报告全球每3秒钟就将有1例阿尔茨海默氏症患者产生

2018年全球约有5000万人患有阿尔茨海默氏症到2050年这一数字将增至1.52亿将是现在的三倍多据估计2018年全球阿尔茨海默氏症相关成本为1万亿美元到2030年这一数字将增至2万亿美元中国拥有世界最大数?#24247;?#38463;尔茨海默氏症患者群体并?#33402;?#20010;群体还在急速扩大

遗传因素是阿尔茨海默氏症最重要的风险因子之一流行病学数据显示阿尔茨海默氏症的遗传力高达79%2018年11月中科院昆明动物研究所姚?#26639;?#22242;队领衔针对中国阿尔茨海默氏症人群的重要遗传风险因子的研究论文发表在National Science Review上研究发现补体因子C7基因的一个频?#27663;?#26377;的突变rs3792646能显著提高阿尔茨海默氏症发病风险

鉴定中国人的阿尔茨海默氏症风险基因

迄今为止世界范围内没有有效的阿尔茨海默氏症药物与?#21697;?#38463;尔茨海默氏症的发病机制?#20849;?#29978;清楚患者得到临床诊断的时候往往已经到了疾病晚期很难通过药物逆转脑内的神经元死亡

目前研究已经表明老年斑淀粉样蛋白前体与早老素编码基因的突变会导?#24405;易?#24615;早发阿尔茨海默氏症这种突变被称为致病突变

?#27426;?#32477;大多数患者是晚发性散发型阿尔茨海默氏症不存在单个的致病基因突变即导致发病的情况对这些散发患者来说可能存在多个基因的变异尽管效应比较微小但一起共同作用促进了阿尔茨海默氏症病变的发生

这类基因被称为易感基因或风险基因姚?#26639;?#22312;采访中告诉中国科学报鉴定出阿尔茨海默氏症人群的风险基因阐明其促进阿尔茨海默氏症发生发展的分子机理是进行有效药物靶点的开发开展高风险人群的识别从而进行早期干预的前提具有基础性的重要意义

?#21592;?#26469;看欧美等发达国?#33402;?#23545;阿尔茨海默氏症风险的系统遗传研究已经开展了数十年鉴定出了相当数?#24247;?#38463;尔茨海默氏症风险基因?#27426;?#30001;于人?#33322;?#21270;迁?#35780;?#21490;与生活环?#36710;?#24046;异不同的地理人群的遗传背景也很不一样对某种疾病的易感遗传基础?#37096;?#33021;存在差异

一个明显的结果是欧美人群中发现的很多阿尔茨海默氏症风险基因在我国人群中不影响该病的发生因此我们需要鉴定我国人群?#32422;?#30340;阿尔茨海默氏症风险基因


rs3792646变异提升国人阿尔茨海默氏症发病风险

从2013年开始姚?#26639;?#22242;队开始陆续与四川大学附属华西医院上海精神卫生中心首?#23478;?#31185;大学附属?#26412;?#22825;坛医院中南大学附属湘雅医院等医院的相关科室合作对志愿患者进行样本采集一方面开展小规模的特定致病基因的突变分析另一方面筛选筹备样本以供全基因组水平的分析

2015年研?#23458;?#38431;开始对一百余例极端早发或有?#26131;?#21490;的患者进行全外显子组测序全外显子测序是一种对个体的2.5万多个基因的全?#24247;?#30333;编码序列进行测序的高通量手段

通过一系列的计算与统计分析研究人员?#30828;?#24207;得到的数十万个基因突变中筛查可能的与阿尔茨海默氏症风险有关的变异

我们发现一个频?#27663;?#26377;的编号为rs3792646的变异能显著提高我国人群的阿尔茨海默氏症发病风险该论文第一作者昆明动物研究所副研究员张登峰介绍说

为确认该突变的风险效应是仅适用于极端早发或?#26131;?#24615;患者还是?#24425;?#29992;于散发患者研究人员继续在来自中国东?#32771;?#35199;南等地的独立散发样本对该突变进行了基因?#20013;?#19982;统计分析结果发现该突变在我国不同地区的人群中?#21152;?#38463;尔茨海默氏症发病风险有关

研究结果显示携带该突变的个体?#26085;?#24120;个体患阿尔茨海默氏症的风险高1.8倍患者群体中该突变携带者比非携带者的发病年龄早5年左右

通过遗传影像学分析发现相对于非风险变异携带者rs3792646风险变异携带者在20岁左右时就出现大脑海马体积减小与工作记忆能力变弱的表现?#38381;?#30331;峰指出这些结果提示有阿尔茨海默氏症遗传风险的个体在发病前数十年已开始有轻微的脑结?#36141;?#21151;能性改变早期预防与干预对于高遗传风险个体尤为必要

东亚每百人有三人携带rs3792646突变

姚?#26639;?#35299;?#36864;rs3792646突变导致补体系?#36710;?#31532;7组分名称为补体因子C7的一个氨基酸发生变化从而影响了C7蛋白及其相关分子的功能

?#23433;?#20307;系统被广为人知的作用?#20146;?#20026;机体先天免疫与获得性免疫的桥?#28023;?#22312;机体抗感染过程中发挥重要作用近几年最新的研究表明补体系统在神经元的发育过程中发挥突触修剪功能也在组成阿尔茨海默氏症脑内病理特征的老年斑的关键分子淀粉样蛋?#23376;?#32420;维缠结的清除过程中发挥作用补体因子C7的rs3792646变异是我国人?#28023;?#29978;至是东亚人群中鉴定的首个强效的阿尔茨海默氏症风险相关的稀有功能性突变位点

在鉴定到这个风险变异之后研究人员开展了一些功能实验来探究该突变可能通过哪些途径来促进阿尔茨海默氏症的发生和发展结果发现该突变可能通过影响淀粉样蛋白的加工处理干扰免疫反应过程破坏神经元突触传递等功能进而促进阿尔茨海默氏症的发生和发展

据介绍在欧美人群中rs3792646突变非常稀有一万人中才可能出现一个突变携带者这?#37096;?#33021;是为何在欧美人群中没有发现该易感变异的原因而在东亚人群中每100人中可能就有3个携带者

因此我们认为这个突变?#37096;?#33021;是我国人群特异或者说东亚人群特异的阿尔茨海默氏症遗传风险变异分析提示相对于非风险变异携带者rs3792646风险变异携带者可能在20岁左右就出现大脑海马体积小与工作记忆能力弱的表现

那这个突变为何得?#21592;?#30041;呢?#31354;?#30331;峰解?#36864;?#26681;据之前的研究阿尔茨海默氏症风险变异携带者很可能具有更高的抗感染能力这可能源于这个与阿尔茨海默氏症风险相关的坏的基因变异但由于该变异能够增加免疫能力从而能够在群体中得?#21592;?#30041;

该研究中产生的全外显子组数据等已公?#21152;?#35813;团队前期搭建的阿尔茨海默病数据库AlzData中以为同行进行遗传风险评估与疾病分子机理研究提供参考姚?#26639;?#34920;示未来将继续通过高通?#24247;?#25163;段在更大规模的群体进行筛查争取联合领域同行进行深入的合作与数据共享一起推动系统可?#24247;?#25105;国阿尔茨海默氏症遗传分析

马依扬 本文来源网易健康综合 责任编辑马依扬_NN9577
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